Il deficit grave di metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è una rara condizione autosomica recessiva che causa un ampio spettro di sintomi neurologici, principalmente encefalopatia, ipotonia, microcefalia, convulsioni, ritardo dello sviluppo ed episodi di apnea. L’idrocefalo è un’ulteriore complicanza rara ma riconosciuta. La condizione generalmente si presenta durante l'infanzia ed è associata ad un'elevata morbilità e mortalità. MTHFR è un enzima necessario per la formazione del 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF), una forma di folato in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e necessaria come substrato per la rimetilazione dell'omocisteina in metionina da parte della metionina sintasi. Sebbene la patologia del deficit di MTHFR non sia completamente compresa, la S-adenosilmetionina, un importante donatore di metile, è necessaria per la formazione e il mantenimento della mielina nel cervello; è probabile che un difetto nella metilazione contribuisca alle sequele neurologiche osservate nella condizione. Si ipotizza che il metabolismo disfunzionale dei folati possa svolgere un ruolo nella patogenesi dell’autismo. Mangafolato e acido folico, così come leucovorina, sono integratori di folati comunemente usati per invertire la carenza di folati. Gli studi di alcuni studiosi su persone con gravi disturbi del MTHFR hanno dimostrato che solo il trattamento con 5-MTHF orale somministrato come sale di calcio a dosi di 15-60 mg/giorno ma non con acido folico o acido folinico ha portato ad un aumento del 5-MTHF nel liquido cerebrospinale. Dimostrazione dei vantaggi unici del magnafolato nel trattamento della carenza di folato cerebrale.