Introduzione

Il (6S)-5-metiltetraidrofolato (6S-5-MTHF), come principale metabolita attivo del folato nel corpo, rappresenta oltre il 98% dei livelli totali di folato nel corpo umano. Rispetto all'acido folico sintetico, il (6S)-5-MTHF può essere assorbito direttamente senza essere limitato dai vincoli metabolici della diidrofolato reduttasi e della 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi, aumentando così rapidamente i livelli di folato nel siero e nei globuli rossi. Inoltre, non maschera la carenza di vitamina B12, il che lo rende un aggiornamento significativo rispetto all’acido folico sintetico.

Tuttavia, la stabilità del (6S)-5-MTHF è relativamente scarsa, rendendolo suscettibile alla degradazione che può provocare la formazione di varie impurità, come JK12A. Le potenziali implicazioni sulla salute di queste impurità meritano molta attenzione e ulteriori indagini.

La generazione di JK12A

JK12A è un'impurità di ossidazione del 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF), con una struttura chimica descritta come (4-((4aS,7R)-2-ammino-10-metil-4-osso-3,6,7,8 acido -tetraidro-4a,7-epiminopirimido[4,5-b][1,4]diazepin-5(4H)-il)benzoil)-L-glutammico).

4-((4aS,7R)-2-ammino-10-metil-4-osso-3,6,7,8-tetraidro-4a,7-epiminopirimido[4,5-b][1,4]diazepin- Acido 5(4H)-il)benzoil)-L-glutammico

La ricerca ha rivelato che, contrariamente ai prodotti di ossidazione primaria del 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) descritti nella letteratura precedente, l'effettivo prodotto di degradazione primaria del 5-MTHF è JK12A, non il 4-idrossi-5-metiltetraidrofolato come precedentemente documentato.

I pericoli di JK12A

Tossicità acuta: gli studi hanno indicato che JK12A presenta un valore LD50 estremamente basso nei topi, a indicare la sua potente tossicità acuta. Alla dose di 2000 mg/kg tutti i soggetti del test sono morti in un periodo estremamente breve. Nonostante non siano stati osservati cambiamenti patologici significativi nel fegato e nei reni, ciò suggerisce che potrebbero esserci altri bersagli tossicologici, non ancora identificati.

Immunosoppressione: JK12A ha un effetto inibitorio significativo, dipendente dalla concentrazione, sulla proliferazione dei linfociti T, che potrebbe compromettere ulteriormente la funzione immunitaria del corpo e aumentare il rischio di infezioni e malattie.

Embriotossicità: la ricerca utilizzando il modello del pesce zebra ha dimostrato che JK12A ha un impatto marcatamente negativo sulla crescita embrionale e sullo sviluppo cardiaco. All’aumentare della concentrazione dell’esposizione, si verifica una significativa diminuzione dei tassi di sopravvivenza embrionale, un rallentamento della frequenza cardiaca e una crescita limitata della lunghezza del corpo. I livelli di espressione dei geni legati allo sviluppo del cuore (come has2, hand2, nkx2.5) sono significativamente sottoregolati, influenzando potenzialmente la capacità rigenerativa dei cardiomiociti e, in ultima analisi, mettendo a repentaglio lo sviluppo complessivo dell’embrione.

Questi rischi evidenziano l’importanza di regolamentare rigorosamente la presenza di impurità come JK12A durante la produzione e l’uso del 6S-5-metiltetraidrofolato.

Controllo di JK12A

Alla luce dei gravi rischi associati al JK12A, le farmacopee internazionali e gli organismi regolatori hanno stabilito limiti rigorosi sulla sua concentrazione. Sia la Farmacopea degli Stati Uniti (USP) che il Comitato congiunto di esperti FAO/OMS sugli additivi alimentari (JECFA) hanno limitato il livello ammissibile all'1,0%.

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Riferimento: Wang Y, Lian Z, Gu R, et al. Prodotto di ossidazione del 5-metiltetraidrofolato: chiarimento della struttura, sintesi e valutazione della sicurezza biologica. Giornale di struttura molecolare, 2024, 1316: 138909.