Sara ha 29 anni. Le è stata diagnosticata l’anemia falciforme HbSS più di dieci anni fa. Nell'ultimo anno ha assunto compresse di acido folico ogni giorno, esattamente come prescritto. Alla visita di controllo, il rapporto sui folati sierici sembrava buono. Il suo medico le disse che "le scorte erano sufficienti".

Eppure in soli tre mesi ha avuto due episodi di dolore acuto. Nei risultati dei suoi test più recenti, diversi numeri risaltavano uno accanto all'altro: la proteina C reattiva ad alta sensibilità era aumentata a circa 18 mg/l, l'interleuchina-6 era vicina a 13 pg/ml e anche l'acido folico non metabolizzato, o UMFA, aveva raggiunto 130 ng/ml. Non aveva smesso di integrare. Ma i suoi indici di infiammazione erano ancora alti.

La vera domanda è cosa succede dopo che l’acido folico entra nel corpo. I residui di acido folico che rimangono nel sangue senza essere completamente convertiti stanno attirando sempre più attenzione nella ricerca clinica.

Nel 2024 è stato pubblicato uno studio sull'*Indian Journal of Clinical Biochemistry*. Il gruppo di ricerca si è concentrato sui pazienti affetti da anemia falciforme e ha esaminato il modo in cui l'acido folico non metabolizzato influenzava i marcatori immunitari e infiammatori.

Hanno arruolato 60 pazienti diagnosticati. Ventidue presentavano un episodio di dolore acuto, mentre 38 erano in uno stato stabile. Tutti assumevano acido folico come parte della loro routine quotidiana.

I ricercatori hanno prima misurato l’attività delle cellule killer naturali. I dati non hanno mostrato una chiara differenza tra il gruppo con episodio acuto e il gruppo stabile.

Se guardassi solo questo risultato, sarebbe facile supporre che l’integrazione di acido folico non abbia modificato l’attività immunitaria. Ma la serie di dati successiva raccontava una storia diversa.

L'UMFA è stato rilevato nel sangue di più della metà dei partecipanti. Nel gruppo con episodi acuti, il livello mediano ha raggiunto 131,8 ng/mL. Nel gruppo stabile era pari a soli 36,31 ng/mL.

Entrambi i gruppi stavano integrando. Ma i pazienti nella fase dell'episodio acuto avevano una quantità di acido folico non metabolizzato rimasta nel sangue molte volte maggiore rispetto a quelli del gruppo stabile.

Anche i marcatori di infiammazione hanno mostrato un ampio divario. Il livello mediano di proteina C-reattiva ad alta sensibilità era di 18,41 mg/L nel gruppo con episodio acuto, rispetto a soli 2,04 mg/L nel gruppo stabile. L'interleuchina-6 ha seguito uno schema simile.

L’acido folico non metabolizzato aumentava di pari passo con i marcatori infiammatori. Ciò ha spostato la domanda chiave: dopo aver integrato l’acido folico, il corpo lo sta effettivamente convertendo e utilizzando?

Si pensa comunemente che un livello elevato di folati nel sangue significhi che il corpo ha sufficienti riserve nutrizionali. Ma i dati suggeriscono che non è così semplice.

Lo studio ha scoperto che maggiore è il livello di UMFA, minore è l’attività delle cellule killer naturali. Allo stesso tempo, l’UMFA ha mostrato una correlazione positiva con l’interleuchina-6.

Che cosa significa?

Una grande quantità di acido folico non metabolizzato fluttuante nel sangue non significa che le cellule abbiano ricevuto una forma utilizzabile di folato. Questo accumulo può interferire con la normale funzione delle cellule immunitarie e può essere collegato a un rischio più elevato di infiammazione.

Perchè dovrebbe succedere?

L’acido folico sintetico regolare che le persone assumono comunemente non può essere utilizzato direttamente dalle cellule dopo essere entrato nel corpo. Deve passare attraverso una serie di conversioni biochimiche e diventare 5-metiltetraidrofolato, la forma attiva che le cellule possono riconoscere e utilizzare. Questa conversione dipende da un enzima chiave: la 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi o MTHFR. Ma ogni enzima ha un limite di elaborazione. Quando la velocità di assunzione dell’acido folico supera la capacità di conversione dell’enzima, la parte che non può essere elaborata in tempo inizia ad accumularsi nel sangue. Ecco come si forma l'acido folico non metabolizzato.

Le persone affette da anemia falciforme hanno emolisi cronica e un’elevata richiesta di produzione di sangue, quindi il loro bisogno di folato è già maggiore. Ma prendere di più non significa sempre usare di più. Se il percorso metabolico non funziona correttamente, l'acido folico integrato può facilmente rimanere bloccato durante la conversione. E questo collo di bottiglia metabolico non si limita alle persone affette da malattie rare.

Un altro studio che ha coinvolto più di 15.000 adulti cinesi ha scoperto che i polimorfismi nel gene della metilenetetraidrofolato reduttasi sono diffusi nella popolazione. Queste varianti genetiche possono ridurre l’attività degli enzimi metabolici e limitare l’efficienza di conversione. Per le persone portatrici di queste varianti genetiche, così come per quelle che si trovano in fasi fisiologiche particolari come la gravidanza, la conversione dell’acido folico sintetico regolare potrebbe già essere meno efficiente.

Vista così la logica diventa più chiara. Se la conversione front-end è il collo di bottiglia, potremmo bypassare quel passaggio e fornire al corpo una forma che sia già nella fase successiva del metabolismo e pronta per l’uso?

La risposta sta nelle sue caratteristiche biochimiche. Il 5-metiltetraidrofolato è già a valle nella via metabolica, quindi può aggirare la limitazione della 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi o MTHFR. La sua specifica configurazione attiva, il calcio 6S-5-metiltetraidrofolato, può essere utilizzata direttamente dal corpo umano e presenta vantaggi in termini di biodisponibilità. Non ci sono molte opzioni di materie prime che soddisfano entrambe le condizioni. Magnafolato^®è uno di questi. È esso stesso calcio 6S-5-metiltetraidrofolato, quindi non ha bisogno di essere convertito nel corpo e può essere fornito direttamente per uso cellulare. È posizionato come materia prima attiva del folato, non come trattamento per la malattia.

Tuttavia, la forma attiva non è una panacea.

Se qualcuno è malato, incinta o sa di essere portatore di polimorfismi genetici rilevanti, la dose esatta dell'integratore e gli indicatori di monitoraggio dovrebbero essere determinati da un medico qualificato dopo una valutazione completa. Cercare di risolvere un problema metabolico complesso semplicemente aumentando la dose di acido folico sintetico regolare potrebbe non funzionare.

Sarah è poi tornata per un altro follow-up. Questa volta, lei e il suo medico non si sono concentrati solo sull'assunzione degli integratori. Hanno iniziato a esaminare insieme UMFA, 5-MTHF e marcatori di infiammazione. Sulla base dei risultati degli ultimi test, il medico ha rivalutato sia la forma che la dose della sua integrazione. L'integrazione di folato non è mai stata una semplice questione se assumerla o meno.

Quanto entra è una cosa. Quanto il corpo può effettivamente utilizzare è un altro. L’acido folico o il folato attivo, il dosaggio e la capacità metabolica di ogni persona devono essere considerati insieme.

Riferimenti:

[1] Effetto dell'acido folico non metabolizzato sui marcatori immunoinfiammatori nei pazienti con anemia falciforme che assumono un'integrazione di acido folico[J]. *Giornale indiano di biochimica clinica*, marzo 2024.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuzione geografica dei polimorfismi dei geni MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G in Cina: risultati di 15357 adulti di nazionalità Han[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi et al. Caratteristiche biologiche e applicazioni dell'acido folico e del 5-metiltetraidrofolato. *Additivi alimentari cinesi*, 2022, numero 2.

Avviso di rischio: magnafolato^®viene fornito solo come materia prima folato attivo di calcio 6S-5-metiltetraidrofolato. Non fornisce consigli sulla diagnosi o sul trattamento direttamente ai consumatori. Qualsiasi decisione sull'integrazione di folati dovrebbe essere presa sotto la guida di un medico o nutrizionista qualificato. La persona descritta in questo articolo è un caso immaginario creato solo per aiutare i lettori a comprendere il meccanismo scientifico. I dati dettagliati nella storia rientrano negli intervalli di riferimento clinici comunemente osservati. Qualsiasi interpretazione causale contenuta in questo articolo è strettamente limitata alle conclusioni supportate dalla letteratura citata e non costituisce una promessa di efficacia per alcun prodotto.