George Zhou aveva preso folato per sei settimane, ma i suoi vasi sanguigni non sembravano migliorare molto. Allora dov'era il problema?

George ha 72 anni quest'anno. Tre anni fa ha fatto un'angiografia coronarica. Il rapporto ha mostrato un restringimento aterosclerotico delle arterie coronarie. Ha preso regolarmente i farmaci prescritti e la sua pressione sanguigna è rimasta abbastanza stabile. Quando camminava troppo a lungo, sentiva il petto stretto. Dopo un breve riposo, la situazione si è attenuata. Non ci ha mai pensato molto. Questa volta, il rapporto del suo controllo mostrò un numero in più: omocisteina, 16,8 μmol/L. Anche il suo livello di folati era basso. Il medico gli ha suggerito di aggiungere un'integrazione di folati.

Sei settimane dopo, George tornò per un follow-up. La sua omocisteina era scesa e la costrizione toracica durante la deambulazione si manifestava meno spesso. Era contento. Alla fine, pensò, aveva trovato la direzione giusta. Poi il medico ha detto qualcosa durante la visita. "Ti senti meglio. Adesso vediamo se l'elasticità dei tuoi vasi sanguigni è migliorata."

George si bloccò. "Aspetta un attimo. Se il numero migliorasse, il mio corpo non dovrebbe migliorare di pari passo?"

52 pazienti con malattia coronarica: folato modificato FMD

Nel luglio 2001, *ATVB* ha pubblicato uno studio che esaminava esattamente questo problema. Lo studio ha incluso 52 pazienti con malattia coronarica. È stato utilizzato un disegno crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I partecipanti hanno assunto 5 mg di folato ogni giorno per sei settimane. I ricercatori si sono concentrati su un endpoint difficile: la dilatazione mediata dal flusso, o FMD. La FMD viene utilizzata per valutare la funzione endoteliale vascolare. L’endotelio è il sottile rivestimento interno dei vasi sanguigni e aiuta a controllare il rilassamento dei vasi sanguigni. Dopo il trattamento con folati, i livelli plasmatici di folati sono aumentati (P ​​< 0,001), l'omocisteina è diminuita del 19% (P < 0,001) e anche l'afta epizootica è migliorata (P < 0,001). Il folato è aumentato. L'omocisteina è scesa. La funzione vascolare è migliorata.

Finora la storia sembra semplice. Ma c’era un grosso problema nei dati. Il grado di miglioramento dell’afta epizootica non aveva alcuna correlazione con il grado di riduzione dell’omocisteina.

L’omocisteina è diminuita, ma non è tutta la storia

La solita spiegazione è questa: elevati livelli di omocisteina possono danneggiare l’endotelio vascolare. Il folato aiuta a metabolizzare l'omocisteina, quindi i vasi sanguigni dovrebbero naturalmente sentirsi meglio. Ma lo studio ATVB suggerisce che il quadro non è così semplice. Nello studio, il folato ha abbassato l’omocisteina. Eppure l’MDA non è cambiata, e nemmeno il TAOC. L’MDA riflette la perossidazione lipidica, mentre il TAOC riflette la capacità antiossidante totale. In altre parole, i marcatori dello stress ossidativo a livello plasmatico non si sono realmente spostati. Se il calo dell’omocisteina fosse la ragione per cui il folato ha migliorato la funzione vascolare, allora il miglioramento dell’afta epizootica avrebbe dovuto seguire la caduta dell’omocisteina. I dati non supportavano tale ipotesi. I ricercatori si sono resi conto che il vecchio percorso non era sufficiente per spiegare ciò che stavano vedendo.

Il 5-MTHF è entrato nel vaso sanguigno e ha agito rapidamente

I ricercatori hanno poi eseguito un secondo esperimento. Altri 10 pazienti con malattia coronarica hanno ricevuto 5-metiltetraidrofolato, o 5-MTHF, direttamente tramite infusione intraarteriosa alla dose di 50 μg/min. Questo ha bypassato l’assorbimento orale e il metabolismo epatico. Il folato attivo è stato consegnato direttamente al vaso sanguigno locale. L'afta epizootica è migliorata (P <0,001). Poi hanno misurato nuovamente l’omocisteina. Sorprendentemente, non è cambiato (P = 0,47). L’omocisteina non è diminuita, ma la dilatazione vascolare è migliorata. Questa scoperta indicava un percorso indipendente: il 5-MTHF potrebbe agire direttamente sull’endotelio. I ricercatori hanno poi rivolto la loro attenzione al superossido intracellulare. Il superossido è un tipo di specie reattiva dell'ossigeno. Quando se ne accumula troppo all’interno delle cellule, reagisce con l’ossido nitrico e lo consuma. Il rilassamento dei vasi sanguigni dipende dall'ossido nitrico per trasmettere il segnale. Una volta esaurito il segnale, la risposta della nave diventa lenta. L'endotelio controlla il rilassamento vascolare. L'ossido nitrico trasporta il segnale di rilassamento. Il superossido consuma quel segnale. Il vaso sanguigno risponde quindi un passo troppo tardi.

La pressione ossidativa all'interno della cellula era la variabile nascosta

Gli esperimenti in vitro hanno reso l’indizio molto più chiaro. L'omocisteina ha indotto un aumento del superossido all'interno delle cellule endoteliali. Quando è stato aggiunto 5-MTHF, tale aumento è scomparso (P <0,001). Le osservazioni cliniche e gli esperimenti cellulari finalmente coincidevano. Il 5-MTHF non ha aspettato che l'omocisteina scendesse. Ha influenzato direttamente la funzione endoteliale. Riducendo il superossido intracellulare, ha aiutato l’ossido nitrico a continuare a svolgere il suo lavoro. I ricercatori hanno proposto diversi possibili meccanismi: eliminare direttamente il superossido, aumentare l’ossido nitrico prodotto da eNOS o ridurre il superossido generato da eNOS stesso. Quale percorso predomini nel corpo umano necessita ancora di ulteriori ricerche. Ma la direzione è diventata molto più specifica: il valore dei folati non si limita al numero di Hcy nel plasma. Parte del suo effetto può avvenire all'interno delle cellule endoteliali.

Esiste una barriera di conversione tra folato regolare e folato attivo

Quando il folato viene assunto per via orale, non può essere utilizzato immediatamente come 5-MTHF. L'acido folico sintetico regolare deve attraversare diverse fasi metaboliche prima di diventare la forma attiva comunemente utilizzata dall'organismo. Un enzima chiave in questo processo è MTHFR. I polimorfismi del gene MTHFR sono comuni nella popolazione cinese. I dati degli adulti cinesi Han pubblicati su *PLoS ONE* nel 2013 hanno mostrato differenze regionali nella frequenza della mutazione omozigote TT nel sito C677T. Per le persone che hanno bisogno di gestire i livelli di omocisteina, l’efficienza di questo enzima può influenzare fortemente la capacità di conversione dell’acido folico normale nella sua forma attiva. Ecco perché la forma è importante.

Il folato attivo può bypassare la fase MTHFR ed entrare nel ciclo metabolico a un carbonio sotto forma di 5-MTHF. Per le persone con un’efficienza metabolica MTHFR inferiore, questo percorso aiuta il folato a raggiungere la destinazione prevista. Tra le materie prime sul mercato che forniscono la forma di sale di calcio 6S-5-MTHF, il magnafolato è un'opzione. Essendo una materia prima attiva del folato di calcio 6S-5-metiltetraidrofolato, evita il passaggio dipendente da MTHFR coinvolto nella conversione dell'acido folico regolare in 5-MTHF. Per le persone che hanno bisogno di gestire lo stato dei folati e i livelli di omocisteina sotto la guida di un medico o un nutrizionista, la forma della materia prima diventa una variabile chiave.

La logica dell’integrazione è cambiata. Anche gli indicatori che osserviamo dovrebbero cambiare.

Per anni, le discussioni sui folati e sulla salute cardiovascolare si sono concentrate quasi interamente sull’omocisteina. Un’elevata Hcy è associata al rischio cardiovascolare e il folato partecipa al suo metabolismo. Lo studio ATVB ha spinto la discussione ancora più in profondità. Il miglioramento della funzione endoteliale vascolare può manifestarsi prima che l’omocisteina sia completamente scesa e può avvenire attraverso percorsi oltre l’omocisteina stessa. Quando guardiamo alla salute cardiovascolare, abbiamo bisogno di più di un numero. Il livello di folato, l'omocisteina, le malattie di base, l'uso di farmaci, la funzione renale, la pressione sanguigna, i lipidi nel sangue e le possibili differenze metaboliche correlate al MTHFR possono tutti modellare la strategia di integrazione. Il folato attivo fornisce un altro percorso, ma non sostituisce il trattamento clinico. Le materie prime attive del folato come il calcio 6S-5-MTHF, incluso il Magnafolato, offrono una base per scegliere una forma più vicina a quella che il corpo umano può utilizzare. Possono servire da riferimento a livello di selezione delle materie prime, ma non devono essere intesi come un piano di intervento sulla malattia. Quel confine deve rimanere chiaro.

George ha cambiato ciò a cui prestava attenzione

Successivamente, su consiglio del suo medico, George smise di considerare l’integrazione di folati attraverso un unico numero. Invece, ha iniziato a monitorare un gruppo di indicatori. Tre mesi dopo, alla visita di controllo, il livello di omocisteina era rimasto a un livello inferiore. Il medico ha spostato il focus della valutazione sulla pressione arteriosa, sui lipidi nel sangue, sulla tolleranza all’esercizio fisico e sulla funzione endoteliale. George finalmente capì. I numeri su un rapporto di controllo non rappresentano l'intera mappa.

Lo strato successivo del valore del folato è all’interno della cellula

Ciò che lo studio ATVB ha aggiunto è stata una spiegazione più profonda. Il miglioramento della funzione endoteliale da parte del folato nei pazienti con malattia coronarica è correlato al metabolismo dell’omocisteina, ma non dovrebbe essere ridotto a una singola catena di causa-effetto. Il 5-MTHF ha migliorato l'afta epizootica e ridotto il superossido all'interno delle cellule endoteliali. Ciò fornisce al folato attivo un’altra spiegazione a livello cellulare per il suo ruolo nella salute vascolare. Per la popolazione generale, sotto guida professionale, la forma dei folati, la capacità metabolica e i marcatori di follow-up dovrebbero essere valutati insieme. Le materie prime attive del folato come il calcio 6S-5-MTHF, incluso il Magnafolato, forniscono una forma più vicina a quella che il corpo può utilizzare e possono aiutare a gestire lo stato nutrizionale del folato. Qualsiasi decisione sull'integrazione deve ancora ritornare alla valutazione individuale.

Riferimenti

[1] Doshi S.N., McDowell I.F.W., Moat S.J., et al. Il folato migliora la funzione endoteliale nella malattia coronarica: un effetto mediato dalla riduzione del superossido intracellulare[J]. *Arteriosclerosi, trombosi e biologia vascolare*, 2001, 21(7): 1196–1202. doi:10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y., et al. Distribuzione geografica dei polimorfismi dei geni MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G in Cina: risultati di 15.357 adulti di nazionalità Han[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi et al. Caratteristiche biologiche e applicazioni dell'acido folico e del 5-metiltetraidrofolato. *Additivi alimentari cinesi*, 2022, numero 2.

Avviso di rischio

Il magnafolato viene fornito solo come materia prima folata attiva di calcio 6S-5-metiltetraidrofolato. Non è destinato a fornire consigli diagnostici o terapeutici direttamente ai consumatori. Qualsiasi decisione sull'integrazione di folati dovrebbe essere presa sotto la guida di un medico o nutrizionista qualificato.

La persona descritta in questo articolo è un caso immaginario, utilizzato solo per aiutare i lettori a comprendere il meccanismo scientifico. I dettagli e i dati della storia rientrano negli intervalli di riferimento clinici comunemente osservati. La discussione causale in questo articolo è limitata alle conclusioni supportate dalla letteratura citata e non costituisce una promessa di efficacia per alcun prodotto.