Michael ha 58 anni quest'anno. Per anni, i referti dei suoi esami fisici hanno mostrato pressione sanguigna e valori di lipidi che non erano affatto male. Ma negli ultimi sei mesi ha iniziato a sentire un senso di oppressione al petto dopo essere salito al terzo piano. Qualche minuto di riposo lo faciliterebbe. Successivamente è stato sottoposto ad un'angiografia coronarica. Il risultato: malattia dei tre vasi. Poi sono tornati di nuovo i numeri familiari: pressione sanguigna 135/85 mmHg, colesterolo LDL 2,1 mmol/L, omocisteina 11,5 μmol/L. Tutto entro intervalli clinicamente accettabili. I test di routine non hanno evidenziato un fattore scatenante evidente. Successivamente, il suo medico ha aggiunto un test del folato nei globuli rossi e ha proseguito con lo screening genetico. Fu allora che Michael cominciò a capire una cosa: il suo problema alle arterie coronarie poteva essere collegato a una sostanza nutritiva che aveva sempre pensato fosse “coperta” purché ne assumesse abbastanza.

Questo caso indica un indicatore spesso trascurato nella valutazione di routine del rischio cardiovascolare, che può avere un reale valore decisionale.

▍ Anche quando i parametri di routine sembrano corretti, potrebbero essere ancora presenti rischi vascolari nascosti

Nel 2005, *Heart and Vessels* ha pubblicato uno studio trasversale condotto da Shiraz, nel sud dell'Iran^[1].

Lo studio ha incluso 251 pazienti di età inferiore a 70 anni con malattia coronarica confermata angiograficamente. Sono stati raggruppati in base all'entità del coinvolgimento coronarico: malattia di un singolo vaso, di due vasi o di tre vasi. I ricercatori hanno registrato l’omocisteina totale plasmatica, il genotipo MTHFR C677T e la concentrazione di 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) nei globuli rossi. Un punto conta qui. Il folato plasmatico viene facilmente influenzato dalla dieta recente. I globuli rossi vivono per circa 120 giorni, quindi il 5-MTHF dei globuli rossi riflette meglio le riserve di folato a lungo termine negli ultimi mesi. La scoperta è stata semplice: all’aumentare del numero di vasi coronarici interessati, le concentrazioni di 5-MTHF nei globuli rossi diminuiscono significativamente (ANOVA, P<0,001). 

L'analisi di regressione ha aggiunto ulteriori dettagli. Dopo che l'omocisteina, il genotipo MTHFR C677T e altri fattori di rischio di malattia coronarica sono stati inclusi nel modello, il 5-MTHF dei globuli rossi è rimasto indipendentemente associato all'estensione della malattia (beta = -0,002, P <0,001, modello r² = 0,128). Lo studio ha anche riportato una correlazione negativa tra le due variabili (riportata r≈−0,36, P<0,001). Nella visione convenzionale, il legame tra folato e salute cardiovascolare è spesso spiegato attraverso l’omocisteina. Un’elevata Hcy può promuovere lo stress ossidativo, danneggiare l’endotelio vascolare e aumentare il rischio di aterosclerosi. Ma questo insieme di dati suggerisce qualcos’altro: anche quando l’omocisteina non è elevata, riserve inadeguate di folato attivo a lungo termine possono comunque essere associate a un coinvolgimento coronarico più ampio, indipendentemente dal livello di Hcy, dal genotipo MTHFR e dai fattori di rischio di routine. Non tutti i rischi vengono visualizzati su un pannello lipidico.

▍ Globuli rossi 5-MTHF: riserva a lungo termine dei vasi sanguigni

Il 5-MTHF è la forma attiva attraverso la quale il folato partecipa al metabolismo di un carbonio. Aiuta a rimetilare l'omocisteina in metionina ed è coinvolto nella generazione di donatori di metile come la S-adenosilmetionina. La parete vascolare non si occupa solo della deposizione di colesterolo. Lo stress ossidativo, l’infiammazione cronica e le fluttuazioni della funzione endoteliale possono tutti contribuire alla formazione e al restringimento della placca. Gli studi sugli animali e sulle cellule offrono alcuni indizi. È stato dimostrato che il calcio 6S-5-metiltetraidrofolato in modelli di lesioni ischemiche cerebrali aumenta l'attività della glutatione perossidasi e della superossido dismutasi, riducendo al contempo i livelli di malondialdeide^[2]. Nei modelli infiammatori, ha ridotto il reclutamento di neutrofili e macrofagi nei siti infiammatori e ha diminuito il rilascio di fattori proinfiammatori come IL-6, IL-1β e TNF-α. Alcune osservazioni cliniche hanno anche scoperto che i pazienti che ricevevano l’intervento con 5-MTHF avevano livelli di proteina C-reattiva più bassi rispetto a quelli che assumevano acido folico regolare al follow-up di 24 e 55 mesi. Questi risultati non dovrebbero essere semplicemente estrapolati in affermazioni sugli effetti di qualsiasi prodotto specifico. Tuttavia, aiutano a spiegare un fenomeno: il 5-MTHF dei globuli rossi non è solo un numero nutrizionale isolato. È più simile a una riserva metabolica a cui i vasi sanguigni attingono mentre affrontano la pressione ossidativa e infiammatoria a lungo termine. Quando tale riserva è bassa, è più probabile che il sistema venga messo a dura prova.

▍ Perché il folato attivo può essere ancora basso anche dopo aver assunto regolarmente acido folico

L'acido folico normale non può essere utilizzato dalle cellule immediatamente dopo essere entrato nel corpo. Deve passare attraverso diverse fasi di riduzione e metilazione prima di essere finalmente convertito in 5-MTHF ed entrare nel metabolismo di un carbonio. In altre parole, l’acido folico normale deve essere convertito prima di diventare 5-MTHF e l’enzima MTHFR è responsabile di parte di tale processo di conversione.

Nel 2013, Yang B e colleghi hanno analizzato più di 15.000 adulti cinesi Han^[2]. Hanno scoperto che i polimorfismi genetici correlati al metabolismo dei folati – tra cui MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G – sono ampiamente distribuiti nella popolazione. In alcune regioni, la percentuale di persone con il genotipo omozigote C677T TT ha raggiunto circa un quarto. Quando l’attività dell’enzima MTHFR è influenzata da polimorfismi genetici, l’efficienza della conversione dell’acido folico regolare in 5-MTHF può essere limitata. A questo punto può verificarsi una lacuna: qualcuno assume acido folico, ma la riserva attiva di folato nei globuli rossi non aumenta di conseguenza. L'acido folico non metabolizzato è un altro fattore da tenere d'occhio. Quando l’assunzione regolare di acido folico è elevata o quando la capacità di conversione è limitata, l’acido folico non metabolizzato può accumularsi nel sangue. Studi sugli animali correlati suggeriscono che l’acido folico sintetico ad alte dosi può essere associato a risultati avversi legati allo sviluppo cardiovascolare in alcuni modelli. Anche gli adulti di mezza età e gli anziani spesso corrono il rischio di insufficienza di vitamina B12, quindi valutare lo stato della vitamina B12 è importante nella vita reale quando l’acido folico regolare viene assunto in grandi quantità a lungo termine. Il problema potrebbe non essere se è stato assunto il folato. Potrebbe essere se il corpo riesce a convertirlo senza problemi dopo l'assunzione.

▍ Come pensare al folato attivo: tre dimensioni da considerare

Per le persone con folato persistentemente basso nei globuli rossi, possibili colli di bottiglia metabolici del MTHFR o omocisteina elevata, vale la pena esaminare insieme diversi fattori. Il folato sierico è facilmente influenzato dalla dieta recente. Il folato nei globuli rossi è migliore per osservare lo stato dei folati per un periodo di tempo, quindi può essere utilizzato per valutare prima le riserve a lungo termine. Il genotipo MTHFR, l'omocisteina, la vitamina B12 e la vitamina B6 vengono interpretati meglio insieme. Il background metabolico più ampio è importante.

L'acido folico normale necessita di conversione. Il 5-MTHF è la forma attiva e può aggirare parte della limitazione relativa al MTHFR. Per le persone la cui efficienza di conversione è incerta, il folato attivo è un’opzione che vale la pena discutere. Quando si esamina l'ingrediente stesso, la stabilità, il controllo delle impurità e le caratteristiche di rilascio nel corpo meritano attenzione. Il 5-MTHF è relativamente reattivo. Se la sua stabilità durante la lavorazione e la conservazione è insufficiente, l'attività conservata al momento dell'effettiva assunzione potrebbe risentirne. Prendiamo come esempio la forma del cristallo C del calcio 6S-5-metiltetraidrofolato. La ricerca esistente mostra che la forma del cristallo C può rimanere stabile per più di 48 mesi a temperatura ambiente. Gli studi farmacocinetici suggeriscono un tempo di permanenza medio di circa 3,7 ore, indicando una permanenza relativamente più lunga nel corpo e un rilascio più costante^[3]. In termini di controllo delle impurità, il prodotto di ossidazione del 5-MTHF JK12A ha mostrato effetti avversi correlati alla dose nei modelli di embrioni di pesce zebra. Studi sulla forma del cristallo C hanno valutato e discusso la sicurezza e il controllo di tali impurità. Il magnafolato, la forma cristallina C del calcio 6S-5-metiltetraidrofolato, è un esempio di questo tipo di ingrediente. Questa discussione riguarda gli standard di qualità degli ingredienti. Non deve essere letto come una promessa di alcun risultato clinico.

▍ Una lista di controllo del metabolismo cardiovascolare

Michael in seguito continuò il trattamento standard sotto la cura del suo cardiologo. Il suo medico ha esaminato insieme il folato dei globuli rossi, l'omocisteina, la vitamina B12 e i risultati genetici, quindi ha modificato il suo piano nutrizionale. Pochi mesi dopo, il folato nei globuli rossi era tornato all'intervallo target di follow-up. La storia di Michael è qui solo per aiutare a spiegare il meccanismo. Non dovrebbe essere trattata come prova causale. Ciò che è veramente utile è questa lista di controllo:

Quando si valuta il rischio vascolare, non guardare solo la pressione arteriosa, i lipidi nel sangue e la glicemia. Per le persone che hanno già una malattia coronarica, una storia familiare forte, livelli elevati di omocisteina o un'integrazione di folati a lungo termine con marcatori insoddisfacenti, può essere utile porre altre quattro domande durante la revisione:

• Il folato dei globuli rossi è sufficiente?  

• Esiste un collo di bottiglia metabolico del MTHFR?  

• La vitamina B12 è scarsa?  

• La forma dell'integratore dovrebbe passare da “materia prima” a “forma attiva”?  

In parole povere, significa guardare il metabolismo da una prospettiva più completa. L'acido folico normale è come la materia prima. Il folato attivo è come un prodotto finito che ha già attraversato le principali fasi di lavorazione. La catena di montaggio metabolica di alcune persone semplicemente non funziona in modo efficiente. Fornire direttamente il modulo finito può essere un modo per supportare la nutrizione aggirando il collo di bottiglia.

Riferimenti

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Associazione tra 5-metiltetraidrofolato dei globuli rossi e gravità della malattia coronarica: uno studio trasversale da Shiraz, Iran meridionale[J]. *Cuore e vasi*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuzione geografica dei polimorfismi dei geni MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G in Cina: risultati di 15357 adulti di nazionalità Han[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng e altri. Caratteristiche biologiche e applicazioni dell'acido folico e del 5-metiltetraidrofolato. *Additivi alimentari cinesi*, 2022(2).

Avviso di rischio

Magnafolato^®viene fornito solo come ingrediente attivo folato, calcio 6S-5-metiltetraidrofolato. Non è destinato a fornire consigli diagnostici o terapeutici direttamente ai consumatori. Qualsiasi decisione sull'integrazione di folati dovrebbe essere presa sotto la guida di un medico qualificato o di un professionista della nutrizione. La persona in questo articolo è un caso immaginario utilizzato solo per aiutare i lettori a comprendere il meccanismo scientifico. I dati dettagliati nella storia rientrano negli intervalli di riferimento clinici comunemente osservati. Qualsiasi interpretazione causale contenuta in questo articolo è strettamente limitata alle conclusioni già supportate dalla letteratura citata e non costituisce una promessa di efficacia per alcun prodotto.