Sarah ha 34 anni quest'anno. Ha trascorso tre anni cercando di concepire e ha subito tre perdite di gravidanza. Per scoprire perché, ha effettuato tutti i test riproduttivi a cui poteva pensare. I risultati erano tutti puliti. Non è emerso nulla di anormale. Prendeva anche le più comuni compresse di acido folico con una disciplina quasi religiosa, senza mai saltare un giorno. Poi oggi, il medico ha esaminato la sua spessa pila di cartelle cliniche e ha detto: "Perché non controlliamo un gene metabolico?"

Sarah Shen teneva in mano il rapporto appena stampato e fissava stordita le parole "MTHFR: genotipo TT". Non aveva idea di cosa significasse quella stringa di lettere. Ma capì la spiegazione del medico.

Si è scoperto che per tutti e tre gli anni, l'acido folico che aveva ingerito ogni giorno secondo il programma era praticamente andato sprecato. La direzione era sbagliata fin dall'inizio. Ciò che è particolarmente frustrante è che questo tipo di valutazione metabolica, che può influenzare direttamente l’esito, viene spesso saltata nei controlli preconcezionali di routine.

Perché assumere abbastanza acido folico potrebbe non essere sufficiente

L'acido folico ordinario non può entrare direttamente nelle reazioni biochimiche all'interno delle cellule. Deve prima passare attraverso una serie di conversioni. Il passaggio chiave è quello gestito da MTHFR, abbreviazione di metilenetetraidrofolato reduttasi. Quando il gene MTHFR subisce un cambiamento polimorfico, l’attività della reduttasi che codifica diminuisce in modo significativo e il ciclo del folato si blocca nella fase finale. Immaginatelo come una catena di montaggio in una fabbrica: l'acido folico ordinario è la materia prima, MTHFR è la macchina di lavorazione principale e il folato attivo è il prodotto finito che lascia la linea. Il genotipo TT è come il risultato della macchina che cade da un dirupo. La materia prima si accumula nel magazzino, ma il prodotto finito non esce. Questo è il collo di bottiglia metabolico.

In Cina, il genotipo MTHFR TT non è raro. Uno studio sulla distribuzione della popolazione di Yang et al. (2013) hanno scoperto che le persone con il genotipo TT o CT costituivano il 78,4% del campione. Una volta che questo gene cambia, l’acido folico ordinario deve essere elaborato da MTHFR prima che possa diventare la forma attiva, e l’efficienza di elaborazione nei portatori di TT è solo circa un terzo del normale. Il risultato è un accumulo di acido folico nel corpo, mentre in realtà è disponibile solo una piccola quantità di folato attivo. Anche l'acido folico non metabolizzato può accumularsi e l'omocisteina (Hcy) inizia ad aumentare.

Come i polimorfismi genetici influenzano i risultati reali della fertilità

L'Hcy è un sottoprodotto metabolico con tossicità vascolare. Quando il suo livello aumenta, danneggia l'endotelio vascolare e influenza lo sviluppo precoce dei microvasi placentari. Un'osservazione clinica che ha coinvolto 30 coppie con polimorfismi del gene MTHFR ha messo a fuoco questo problema. Questi pazienti avevano precedentemente assunto 5 mg di acido folico normale ogni giorno, molto al di sopra dello standard abituale, ma presentavano comunque aborti ripetuti, parametri spermatici anomali o fallimenti nella riproduzione assistita. Alcune coppie avevano già subito molteplici perdite di gravidanza. È difficile spiegare perché una dose così elevata non abbia avuto alcun effetto se ci si attiene alla logica usuale. Il vero problema era che il corpo non riusciva a convertirlo in una forma attiva utilizzabile.

Un modello di sviluppo embrionale di pesce zebra ha mostrato un carico metabolico simile: l'esposizione ad alte dosi di acido folico ordinario ha portato ad edema pericardico e sviluppo vascolare anormale negli embrioni (Lian et al., 2022). Per lo meno, ciò suggerisce che una volta che la conversione è già bloccata, aumentare ciecamente la dose di acido folico ordinario potrebbe non essere d’aiuto.

Un’osservazione clinica che aggira il collo di bottiglia

Quando esiste una barriera intrinseca alla conversione come questa, l’integrazione diretta di folati attivi diventa l’ovvio passo successivo. I pazienti nello studio di cui sopra hanno cambiato strategia: hanno smesso di assumere acido folico ordinario e sono passati a 800 microgrammi di 5-metiltetraidrofolato al giorno, la forma attiva di folato nel corpo. Quattro mesi dopo, 29 coppie hanno completato il follow-up e 26 hanno ottenuto una gravidanza, 13 naturalmente e 13 attraverso la riproduzione assistita. Il tasso di successo tra coloro che hanno completato il follow-up è stato del 90,3% (Servy et al., 2018).

L’integrazione diretta di folato attivo è, in effetti, un modo per bypassare la fase MTHFR e aumentare rapidamente il livello di folato attivo necessario alla madre e all’embrione in fase iniziale. Per le coppie con polimorfismi genetici, è un percorso che vale la pena considerare quando si cerca di migliorare i risultati di fertilità.

Come decidere se passare al folato attivo

Quando ricevi il rapporto del test, inizia con il genotipo. Se si tratta di una mutazione omozigote (TT) o di una mutazione eterozigote (CT), ciò suggerisce che esiste un collo di bottiglia congenito nella conversione e l'integrazione di routine potrebbe non soddisfare la reale necessità. Poi guardiamo i livelli di omocisteina: se sono elevati, significa che il metabolismo della metilazione è già stato materialmente influenzato e l’endotelio vascolare potrebbe essere sotto stress silenzioso. Metti insieme questi due risultati, quindi decidi se l'acido folico ordinario deve essere sostituito con la forma attiva.

Tra le materie prime attive del folato, il Magnafolato è un'opzione: fornisce direttamente calcio 6S-5-metiltetraidrofolato, la forma attiva, senza bisogno della conversione MTHFR, e può partecipare direttamente al ciclo di metilazione del corpo.

Differenze di assorbimento rispetto alla struttura cristallina

Oltre alla forma attiva stessa, anche la struttura fisica della materia prima influenza il suo comportamento nel corpo. Questo ci porta alla forma cristallina. La ricerca mostra che la forma cristallina C del 6S-5-metiltetraidrofolato di calcio ha un tempo di permanenza medio più lungo nel corpo, fino a 3,7 ore, e viene rilasciato in modo più costante. In termini semplici, ciò significa un migliore assorbimento e una concentrazione ematica efficace più a lungo, che aiuta a migliorare sia l’efficienza che la coerenza dell’integrazione (Lian et al., 2021). Magnafolato utilizza questo processo di forma cristallina C. Rimane stabile a temperature e condizioni di lavorazione specifiche e ha superato la prima certificazione di naturalizzazione del folato al mondo.

Sicurezza con un uso a lungo termine

Il preconcetto è solitamente una cosa a lungo termine, quindi il piano di integrazione deve essere sufficientemente sicuro. Il controllo delle impurità è una parte fondamentale nella valutazione della sicurezza a lungo termine del folato attivo. Gli studi hanno scoperto che alcune impurità del sottoprodotto ossidativo nel folato attivo, come JK12A, possono influenzare la crescita dell'embrione di pesce zebra, la frequenza cardiaca e la sopravvivenza in modo dose-dipendente. Nella produzione, la forma cristallina C del Magnafolato mantiene uno stretto controllo su questo tipo di impurità e il contenuto di impurità JK12A è solo un decimo dello standard della farmacopea USP negli Stati Uniti.

Sarah Shen è passata al folato attivo. Nel suo quarto tentativo di concepimento, l'ecografia all'ottava settimana mostrò un battito cardiaco fetale. Per alcune persone, la conversione presenta un collo di bottiglia intrinseco. L’integrazione diretta di folati attivi è un modo per aggirare il problema. Quando si esaminano i risultati dei test riproduttivi, oltre agli ormoni e all’endometrio, il genotipo MTHFR, spesso trascurato, è spesso il fattore chiave che determina la direzione dell’integrazione di folati.

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Scheda di controllo del folato

1. Controllare il genotipo: tipizzazione MTHFR (CT/TT suggerisce un collo di bottiglia nella conversione)

2. Controllare i marcatori: Hcy + folato nel siero/globuli rossi + vitamina B12 (questi riflettono lo stato attuale; i geni non possono sostituire i marcatori biochimici)

3. Controlla la forma: l'acido folico ordinario necessita di conversione -> 6S-5-metiltetraidrofolato, la forma attiva (aggira il collo di bottiglia metabolico)

4. Controllare la materia prima: configurazione 6S + stabilità della forma cristallina C + controllo delle impurità + certificazione del folato di naturalizzazione

Una frase: i geni mostrano il background, la forma attiva mostra il percorso, la materia prima mostra la certificazione.

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Riferimenti

[1]Cheng et al. Diario della nutrizione, 2022, 21:20. Valutazione dell'associazione tra integrazione materna di acido folico e rischio di malattie cardiache congenite: una revisione sistematica e una meta-analisi. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00772-2

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuzione geografica dei polimorfismi dei geni MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G in Cina: risultati di 15357 adulti di nazionalità Han[J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi et al. Caratteristiche biologiche e applicazioni del folato e del 5-metiltetraidrofolato. Additivi alimentari in Cina, 2022, numero 2.

[4] Servy EJ, Jacquesson-Fournols L, Cohen M, et al. Portatori dell'isoforma MTHFR. 5-MTHF (5-metiltetraidrofolato) vs acido folico: una chiave per l'esito della gravidanza: una serie di casi[J]. Giornale di riproduzione assistita e genetica, 2018. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1225-2

[5] Lian Z, Wu Z, Gu R, et al. Valutazione della tossicità cardiovascolare dell'acido folico e del calcio 6S-5-metiltetraidrofolato nello sviluppo embrionale precoce. Celle, 2022, 11, 3946. https://doi.org/10.3390/cells11243946

[6] Lian Z, Chen H, Liu K, et al. Stabilità migliorata di una forma cristallina stabile C di sale di calcio 6S-5-metiltetraidrofolato, sviluppo di un metodo e convalida di un metodo LC-MS/MS per il confronto farmacocinetico sui ratti[J]. Molecole, 2021, 26(19):6011. https://doi.org/10.3390/molecules26196011

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La persona menzionata in questo articolo, Sarah, è un caso immaginario utilizzato solo per aiutare i lettori a comprendere il meccanismo scientifico. I dettagli e i dati del caso rientrano negli intervalli di riferimento clinici comunemente osservati e non si riferiscono a nessun individuo specifico.

Le affermazioni causali in questo articolo sono strettamente limitate alle conclusioni già dimostrate nella letteratura citata. La serie di casi è inclusa solo come indizio osservativo e non sostituisce l'evidenza controllata randomizzata o la diagnosi e il trattamento individualizzati. Questo articolo non costituisce alcun impegno riguardo all'efficacia, alla sicurezza o all'idoneità di Magnafolato^®o qualsiasi altro prodotto. Le informazioni sulle materie prime sono solo di riferimento; formulazioni e prodotti finali devono completare separatamente la valutazione di conformità in conformità con le leggi e i regolamenti applicabili.]