Xiao Zhou stava cercando di concepire da tre anni, con pile di rapporti di test per sua moglie.

Sua moglie è stata sottoposta a test ormonali, monitoraggio dell'ovulazione e persino a un'isterosalpingografia: tutti i risultati erano normali.

Il problema era lui.

La sua analisi di routine dello sperma non ha mostrato anomalie importanti. Una rapida revisione da parte del medico ha rilevato una "qualità media" e ha consigliato aggiustamenti dello stile di vita: assumere acido folico, smettere di fumare, ridurre l'assunzione di alcol ed esercitare regolarmente.

Xiao Zhou seguì rigorosamente il consiglio. Ha tenuto l'acido folico vicino al letto e ha preso una compressa al giorno ininterrottamente per oltre sei mesi.

Un test di follow-up sei mesi dopo lo lasciò sbalordito.

Il rapporto ha mostrato che la concentrazione dello sperma è rimasta quasi identica a quella di sei mesi prima.

Era confuso: "L'ho preso esattamente come indicato: perché nessun cambiamento? L'assunzione di acido folico era inutile?"

Successivamente, in un centro riproduttivo, il medico ha ordinato un ulteriore test del gene MTHFR. Il risultato ha chiarito tutto: C677T, genotipo TT.

Si tratta di una variante del gene del metabolismo dei folati con capacità metabolica estremamente ridotta. Per oltre sei mesi aveva assunto regolarmente acido folico sintetico, ma il suo corpo non riusciva a convertirlo in modo efficace.

Il caso di Xiao Zhou non è unico.

Gli studi indicano che il 78% della popolazione cinese presenta variazioni nel gene del metabolismo dei folati.

Uno studio con 1.400 partecipanti scopre la verità

Nel 2017, uno studio pubblicato sul Journal of Assisted Reproduction and Genetics (JARG) ha rivelato il meccanismo sottostante.

Il folato (vitamina B9) è fondamentale per lo sperma, ma con un prerequisito chiave.

Il folato supporta la sintesi e la riparazione del DNA e partecipa ai processi di metilazione. La produzione di sperma comporta una divisione cellulare estremamente rapida con un'intensa replicazione del DNA. Ogni divisione degli spermatogoni fa affidamento sul folato come donatore di metile per garantire una struttura stabile del DNA.

La carenza di folato riduce la concentrazione degli spermatozoi, compromette la motilità, aumenta i tassi anormali di spermatozoi attraverso un'elevata frammentazione del DNA, riduce i tassi di concepimento e aumenta i rischi di aborto spontaneo.

Il consiglio per gli uomini che cercano di concepire di assumere folato è valido, ma il problema risiede nelle differenze tra i tipi di folato.

SDF normale, anomalie nascoste nell'SDI

Lo studio JARG del 2017 ha affrontato una domanda specifica: la mutazione del gene MTHFR C677T influenza la struttura del DNA dello sperma?

I ricercatori hanno analizzato oltre 1.400 pazienti infertili, raggruppandoli in base al genotipo MTHFR: normale (wild-type), eterozigote CT e omozigote TT. Hanno misurato la SDF (frammentazione del DNA spermatico) per la rottura del DNA e l’SDI (integrità del DNA spermatico) per la compattazione dell’impacchettamento del DNA utilizzando la citometria a flusso.

I risultati iniziali del SDF non hanno mostrato differenze significative tra i portatori CT/TT e il gruppo di controllo.

Contrariamente alle aspettative (che le mutazioni aumentano il danno al DNA), i portatori di mutazioni non avevano tassi di rottura del DNA spermatico più elevati rispetto agli individui normali.

I risultati SDI, tuttavia, raccontavano una storia diversa.

I portatori di TT avevano un SDI significativamente elevato (p=0,0006, altamente statisticamente significativo). Anche i portatori di CT hanno mostrato un aumento dello SDI (p=0,029). Utilizzando un cut-off del 20%, i portatori di TT avevano un tasso molto più elevato di SDI anormale rispetto al gruppo di controllo.

La mutazione genetica allenta la struttura del DNA spermatico.

DNA rotto e DNA sciolto: la differenza chiave

La rottura del DNA spermatico danneggia direttamente l'integrità del materiale genetico, compromettendo lo sviluppo embrionale anche se avviene la fecondazione.

Un SDI elevato indica un imballaggio del DNA allentato.

Durante la maturazione degli spermatozoi, il DNA deve essere strettamente ripiegato e compattato dalle protamine per adattarsi alla testa dello sperma, un processo che dipende dalla metilazione.

La metilazione richiede donatori di metile, prodotti quando l'enzima MTHFR converte l'acido folico nella sua forma attiva: 5-metiltetraidrofolato.

- MTHFR normale: elevata efficienza enzimatica, folato attivo sufficiente, metilazione normale, imballaggio stretto del DNA, SDI normale.

- MTHFR mutato (soprattutto TT): attività enzimatica gravemente ridotta, folato attivo insufficiente, metilazione compromessa, struttura del DNA allentata, SDI elevato.

Un SDF elevato significa filamenti di DNA rotti con informazioni genetiche perse. SDI elevato significa materiale genetico intatto ma struttura interna allentata. Durante lo sviluppo embrionale, l'attivazione precisa del gene viene interrotta dal DNA sciolto, causando un'espressione caotica del genoma.

Ciò che manca al tuo rapporto sull'analisi dello sperma

Gli aborti precoci o ricorrenti vengono generalmente studiati nelle donne, con test per i livelli ormonali, la salute dell'endometrio, l'immunità e i cromosomi. Questo studio evidenzia un fattore trascurato: le mutazioni maschili di MTHFR possono causare la struttura allentata del DNA dello sperma, arrestando la divisione embrionale precoce a causa di errori di espressione genetica. Quando i test femminili sono normali, la causa spesso risiede nel maschio.

La maggior parte dei centri riproduttivi segue le linee guida della quinta edizione dell'OMS per l'analisi di routine dello sperma, valutando la concentrazione, la motilità progressiva e la morfologia. I risultati normali confermano solo la quantità, la mobilità e l’aspetto degli spermatozoi, non la stabilità del DNA interno.

I test di routine ignorano la struttura del DNA. Alcune cliniche aggiungono SDF per valutare la frammentazione del DNA, il che rappresenta un miglioramento. Tuttavia, lo studio JARG conferma che i portatori della mutazione MTHFR possono avere SDF normale ma SDI anormale: un problema nascosto che non viene rilevato dai test basati solo su SDF.

Tre passaggi critici da intraprendere

1. Test genetici

L’integrazione inefficace di Xiao Zhou derivava da un blocco della conversione, non da un’assunzione insufficiente. L'acido folico sintetico richiede la conversione dell'enzima MTHFR, che è drasticamente ridotto nei portatori di mutazioni (portatori TT: efficienza <30%). La maggior parte dell’acido folico non metabolizzato non raggiunge mai gli spermatozoi.

I normali parametri di routine non equivalgono al DNA spermatico sano. SDF misura la rottura; SDI valuta la compattazione strutturale. I portatori della mutazione possono avere SDF normale ma SDI anormale, un indicatore chiave di infertilità e aborto spontanei inspiegabili.

2. Passare al folato attivo

La soluzione ignora la fase di conversione. Gli autori dello studio raccomandano: gli individui con SDI elevato dovrebbero sottoporsi alla genotipizzazione MTHFR e prendere in considerazione l'integrazione con 5-metiltetraidrofolato.

Il 5-metiltetraidrofolato (folato attivo) non richiede conversione MTHFR e agisce immediatamente, rendendolo in gran parte inalterato dal genotipo.

Differenze chiave tra acido folico sintetico e folato attivo:

- Acido folico sintetico: richiede la conversione dell'enzima MTHFR; atti post-conversione; si accumula acido folico non metabolizzato.

- Folato attivo (5-metiltetraidrofolato): nessuna conversione necessaria; partecipa direttamente alla metilazione; rischio di accumulo minimo; meccanicamente superiore per migliorare l’SDI.

Per i portatori di mutazioni (in particolare TT), scegliere il folato attivo con tre criteri:

1. Ingrediente: calcio 6S-5-metiltetraidrofolato (evitare prodotti etichettati solo "acido folico").

2. Dosaggio: controllare i microgrammi per compressa.

3. Certificazione: dare priorità ai prodotti con certificazione di naturalizzazione del folato.

3. Test SDI

Dopo 3-6 mesi di integrazione, ripetere l'analisi di routine più il test SDI. La maggior parte dei laboratori di andrologia offrono SDI; possono eseguirlo anche centri riproduttivi più grandi.

Note finali

Il folato è vitale per la fertilità maschile, ma per i portatori di mutazioni, il tipo di folato conta più del dosaggio.

I problemi dello sperma legati alla mutazione derivano dalla struttura allentata del DNA, causata da una metilazione compromessa e da un'insufficienza di folato attivo. L'SDF normale non esclude problemi al DNA; L’SDI è il marcatore critico trascurato.

Bypassare il collo di bottiglia dell'MTHFR con folato attivo, quindi testare nuovamente l'SDI per confermare la compattazione del DNA ripristinata.

Il concepimento richiede uno sforzo congiunto. Dopo più di 1 anno di normali test di routine senza successo, aggiungi la genotipizzazione MTHFR + test SDI: test convenienti che possono scoprire la causa principale dell'infertilità prolungata.

Riferimenti

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, agosto 2017. Associazione tra l'isoforma MTHFR-C677T e la struttura del DNA spermatico (IF=3.1). Gruppi di studio: 1.405 controlli, 77 eterozigoti CT, 18 omozigoti TT. I portatori di TT avevano un SDI significativamente elevato (p=0,0006); I portatori di CT avevano un aumento dell'SDI (p=0,029); nessuna differenza significativa tra i gruppi SDF. Gli autori raccomandano la genotipizzazione MTHFR per i pazienti con SDI elevato e considerano l'integrazione con 5-MTHF.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuzione geografica dei polimorfismi dei geni MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G in Cina: risultati di 15.357 adulti di nazionalità Han[J]. PLOS UNO, 2013, 8(3): e57917.

[3] Lian ZL, Liu K, Gu JH et al. Caratteristiche biologiche e applicazioni dell'acido folico e del 5-metiltetraidrofolato[J]. Additivi alimentari in Cina, 2022(2).