Sarah ha 34 anni. Sta cercando di concepire da quattro anni e ha trascorso gli ultimi due in trattamento di fecondazione in vitro. Entrambi i trasferimenti di embrioni sono falliti.

I due embrioni erano già stati sottoposti a severi test genetici preimpianto. L'analisi del cariotipo ha mostrato cromosomi completamente normali. Il monitoraggio ecografico intorno all'ovulazione ha mostrato che il suo endometrio aveva raggiunto lo spessore previsto, 9 mm. Anche i suoi livelli di estradiolo e progesterone sono rimasti entro i consueti intervalli di riferimento. Le valutazioni riproduttive di routine non hanno rilevato anomalie evidenti e l'isteroscopia non ha mostrato polipi o aderenze.

Quindi il suo specialista della riproduzione ha suggerito un test genetico sul metabolismo dei folati.

Il rapporto diceva: MTHFR c.677C>T: genotipo TT; c.1298A>C: genotipo AC.

Sarah non riusciva a dare un senso alle lettere e ai numeri. Il suo medico ha spiegato che questo schema potrebbe significare che il suo percorso metabolico del folato funziona solo al 30% circa della normale efficienza. Per anni aveva assunto ogni giorno la dose standard di 0,4 mg di acido folico normale.

Guardando indietro, il problema potrebbe nascondersi a livello molecolare che lei non aveva mai pensato di controllare.

Uno studio del 2016 pubblicato su *Human Genetics* offre parte della spiegazione. Why Can a Chromosomally Normal Embryo Still Lose Its Ability to Implant?

Il gruppo di ricerca si è concentrato su due polimorfismi comuni nel **gene MTHFR**. Hanno reclutato 138 pazienti sottoposti a trattamento di riproduzione assistita e 161 soggetti fertili di controllo. I campioni includevano persone di origine europea, nonché individui con origini nordafricane e del sud-est asiatico. Questo ampio mix etnico ha dato ai dati una base più solida.

I risultati puntavano in una direzione chiara.

Il genotipo materno MTHFR c.1298A>C ha influenzato significativamente la possibilità di gravidanza. I genotipi MTHFR di entrambi i genitori potrebbero influenzare direttamente la formazione di embrioni aneuploidi.

Anche tra i pazienti subfertili i ricercatori hanno riscontrato uno schema insolito. Nei pazienti con una storia di fallimento dell'impianto dell'embrione o aborto spontaneo, il polimorfismo MTHFR c.677C>T ha mostrato una deviazione significativa dall'equilibrio di Hardy-Weinberg. Nella genetica delle popolazioni, questo tipo di deviazione spesso suggerisce che alcuni genotipi vengono modellati da una qualche forma di pressione selettiva biologica all’interno di un gruppo specifico.

La scoperta più importante riguardava l’impianto stesso.

L'allele 677T ha avuto un effetto significativo sul potenziale di impianto degli embrioni cromosomicamente normali. Questa scoperta ha colmato una lacuna che i medici avevano osservato da tempo.

L'embrione può avere il giusto numero di cromosomi. Tuttavia, nel momento in cui entra in contatto con l’endometrio, potrebbe perdere l’attività biologica necessaria per continuare a svilupparsi.

Come la ridotta attività enzimatica innesca una microscopica reazione a catena

Il gene MTHFR fornisce istruzioni per produrre la metilenetetraidrofolato reduttasi. Questo enzima si trova al centro della via metabolica del folato.

Dopo che l'acido folico è entrato nel corpo, non può essere utilizzato direttamente. Deve passare attraverso una serie di complesse fasi di conversione. L'enzima MTHFR si trova nella fase finale e più critica.

Quando si verificano mutazioni polimorfiche, l'efficienza di questo passaggio può diminuire drasticamente. Nelle persone con il genotipo c.677C>T TT, l'attività dell'enzima MTHFR può essere solo circa il 30% del livello normale. Se è presente anche una mutazione c.1298A>C, la perdita di attività enzimatica può diventare ancora più pronunciata.

Pensa a una catena di montaggio di una fabbrica con la sua macchina più importante che funziona troppo lentamente. Le materie prime si accumulano a monte, mentre i prodotti finiti necessari a valle scarseggiano.

Lo sviluppo embrionale è un progetto microscopico che richiede molte risorse. La rapida divisione cellulare richiede grandi quantità di purine e pirimidine per costruire nuovo DNA. Il controllo dell'espressione genica dipende dai gruppi metilici per la metilazione del DNA. Questi processi fanno molto affidamento sul prodotto finale generato attraverso l'attività MTHFR: 5-metiltetraidrofolato.

Quando la fornitura di prodotto finito è inadeguata, i difetti cominciano ad apparire a livello microscopico. È più probabile che i cromosomi si separino in modo errato, portando ad embrioni aneuploidi. Anche quando il numero dei cromosomi sembra essere normale, una metilazione anomala può comunque privare l’embrione della normale attività fisiologica.

I trasposoni sono come cavalli selvaggi all'interno del genoma. In condizioni normali, la metilazione li tiene a freno. Quando i gruppi metilici sono scarsi, le redini si allentano. La stabilità genomica comincia a sgretolarsi.

I cambiamenti epigenetici sono silenziosi. Non alterano la sequenza del DNA, ma possono disattivare i geni chiave dello sviluppo. Una volta che l’embrione perde attività, non può più costruire una connessione stabile con l’endometrio.

Dov’è il percorso tecnico per aggirare il collo di bottiglia metabolico??

In questo caso l’integrazione tradizionale incontra un collo di bottiglia fisico. L'acido folico normale dipende interamente dalla conversione dell'enzima MTHFR. Quando i polimorfismi genetici compromettono l’attività enzimatica, il semplice aumento dell’assunzione di acido folico non risolve il problema alla radice.

È come un grosso ingorgo sulla strada principale. Mandare più auto sulla stessa strada non fa altro che peggiorare la congestione.

Grandi quantità di acido folico non metabolizzato possono accumularsi nel sangue. Queste molecole possono occupare i recettori del folato sulla superficie cellulare, rendendo ancora più difficile l’assorbimento e l’utilizzo di piccole quantità di folato attivo.

Ecco perché fornire direttamente la forma finita è diventata una nuova direzione nell’intervento nutrizionale clinico.

L'integrazione diretta di 5-metiltetraidrofolato può bypassare del tutto la fase di conversione MTHFR. I gruppi metilici e i materiali per la sintesi del DNA necessari per lo sviluppo embrionale potranno quindi essere forniti in tempo. La scelta del giusto integratore finito, tuttavia, richiede attenzione a diversi fattori tecnici.

La configurazione stereochimica è uno dei determinanti chiave dell'attività. La forma naturale è la configurazione 6S del 5-metiltetraidrofolato. La sintesi chimica può facilmente produrre impurità di configurazione 6R biologicamente inattive. La tecnologia di estrazione 6S ad elevata purezza è quindi uno standard di screening primario.

La stabilità conta altrettanto. Il 5-metiltetraidrofolato libero è altamente soggetto a ossidazione e degradazione. Ha bisogno di legarsi con sali specifici per rimanere attivo a temperatura ambiente. La cristallizzazione del sale di calcio è attualmente una soluzione di stabilità che è stata convalidata attraverso l'uso clinico a lungo termine.

Il magnafolato è un’opzione che soddisfa questi criteri. Essendo una materia prima folata attiva di calcio 6S-5-metiltetraidrofolato, corrisponde alla forma naturalmente attiva presente nel corpo umano in termini di configurazione spaziale. Questa materia prima non ha bisogno di essere convertita da enzimi metabolici gene-dipendenti. Può attraversare la barriera intestinale direttamente nel flusso sanguigno e prendere parte al lavoro microscopico di divisione cellulare e metilazione del DNA.

Il canale metabolico a livello cellulare viene riaperto.

Successivamente Sarah passò a un integratore contenente folato attivo. Nel suo terzo ciclo di fecondazione in vitro, il grado morfologico dell’embrione era lo stesso di prima.

Questa volta l'embrione si è impiantato saldamente.

Una nuova prospettiva sullo screening di routine nella riproduzione assistita

Lo studio sulla *Genetica Umana* ha stabilito un chiaro legame tra i polimorfismi genetici e la vitalità dell’embrione. Il test del gene MTHFR ha dimostrato un forte valore clinico nella tecnologia di riproduzione assistita.

Non si tratta solo della lettura di un singolo locus genetico. È uno strumento utile per identificare i pazienti a maggior rischio di fallimento dell’impianto. Durante i cicli di fecondazione in vitro, l’adeguamento delle strategie di intervento nutrizionale sulla base dei test genetici può aiutare a selezionare e coltivare embrioni con attività biologica più forte.

Il passaggio dall’acido folico al folato attivo è, in sostanza, un adattamento tecnico al polimorfismo genetico umano. Il processo decisionale clinico nella medicina riproduttiva si sta spostando sempre più a livello molecolare.

Il progresso medico spesso inizia vedendo chiaramente le piccole differenze e sapendo quando intervenire.

Riferimenti

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. I polimorfismi nel gene MTHFR influenzano la vitalità dell'embrione e l'incidenza dell'aneuploidia[J]. *Genetica umana*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuzione geografica dei polimorfismi dei geni MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G in Cina: risultati di 15357 adulti di nazionalità Han[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi et al. Caratteristiche biologiche e applicazioni del folato e del 5-metiltetraidrofolato. *Additivi alimentari cinesi*, 2022, numero 2.

Avviso di rischio

Magnafolato^®viene fornito solo come materia prima folato attivo di calcio 6S-5-metiltetraidrofolato. Non fornisce consigli sulla diagnosi o sul trattamento direttamente ai consumatori. Qualsiasi decisione sull'integrazione di folati dovrebbe essere presa sotto la guida di un medico qualificato o di un professionista della nutrizione. Il personaggio in questo articolo è un caso immaginario creato solo per aiutare i lettori a comprendere il meccanismo scientifico. I dettagli clinici nella storia rientrano negli intervalli di riferimento comunemente visti. Qualsiasi interpretazione causale contenuta in questo articolo è strettamente limitata alle conclusioni supportate dalla letteratura citata e non costituisce una promessa di efficacia del prodotto.